▎Armstrong
2015年以来，国内大分子新药申报开始呈现井喷趋势，2020年申报数量已经逼近三位数，2021年刚刚过半，申报数量已经接近100款。热门靶点过度竞争正在PD-1之后其他靶点重现，HER2、IL-4R、IL-17、Claudin 18.2、CD47、多个checkpoint等都已经呈现类似趋势。后续靶点中，细胞因子（IL-2、IL-15等）、腺苷通路（CD73/CD39/A2AR）、TSLP、Trop2、CD38等也正在吸引越来越多的药企布局。
国内PD-1/PD-L1抗体的申报数量已经达到87款，其中PD-1单抗29个，PD-L1单抗19个，PD-1双抗或PD-L1双抗37个，四抗2个。国内方面，4款PD-1抗体已经上市，分别为君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州。另有5款PD-1抗体（康方生物、誉衡药业、嘉和生物、复宏汉霖、乐普生物）申报上市，2款PD-L1抗体申报上市。FDA方面，君实生物、信达生物、康方生物已经申报上市，百济神州年内递交上市申请。
目前，PD-1/PD-L1单抗的申报已经很少，新一代的竞争集中在双抗。国内目前申报临床的69款双抗中，37款即超过一半为PD-1双抗或PD-L1双抗。这些PD-1双抗或PD-L1双抗中，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104在多个适应症早期临床取得优异数据，一些适应症疗效数据优于PD-1+CTLA-4联合治疗的历史数据，而安全性更具有显著优势。AK104不仅在国内居于领先地位，在国际上也是进展最快的免疫双抗之一，未来将不断创造新的纪录。
除PD-1/CTLA-4或PD-L1/CTAL-4外，PD-(L)1/CD47、PD-(L)1/VEGF、PD-(L)1/TGFβ、PD-(L)/4-1BB、PD-(L)1/LAG-3双抗等也是PD-(L)1双抗的靶点组合。
需要注意的是，有些机制的双抗不一定是最好的组合，需要具体情况具体分析，如罗氏PD-L1+VEGF联合治疗在肝癌取得成功，但其实PD-1抗体+小分子血管抑制剂如仑伐替尼等取得了更好的数据。2021年6月28日，信达生物宣布NMPA批准PD-1抗体信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似药一线治疗晚期肝细胞癌。相比于索拉非尼，该联合治疗将ORR从8%提高到21%，mPFS从2.8个月延长到4.6个月。此外，多家国内多家药以PD-1与仑伐替尼联合，康方生物则以PD-1/CTLA-4双抗与仑伐替尼联合，随访2.7个月即取得优异疗效数据，媲美乃至超过其他PD-1联合VEGF抗体或仑伐替尼随访10个月的疗效数据。
今年ASCO会议，一个重要看点就是LAG-3联合Opdivo黑色素瘤三期临床，意味着又一个新的免疫检验点获得成功。国内已经申报多款LAG-3融合蛋白、单抗和双抗。
今年ASCO前后，TIGIT靶点成为跨国药企布局的重要靶点。百时美施贵宝15.6亿美元引进Agenus的TIGIT双抗，葛兰素史克20.7亿美元引进iTeos的TIGIT单抗。国内已经申报6款TIGIT单抗和1款PD-1/TIGIT双抗。复宏汉霖与北生所隋建华课题组均研发了基于DLE增强Fc effector效应，进而增强抗肿瘤活性的TIGIT抗体。PD-L1/4-1BB为热门的双抗靶点组合，国内已经申报7款4-1BB单抗、4款PD-L1/4-1BB双抗（科望生物、齐鲁制药、基石药业、普米斯生物）、1款PD-1/4-1BB双抗（信达生物），百利药业的3款四抗则为PD-L1/4-1BB/CD3/TAA。此外，维立志博、德琪医药的PD-L1/4-1BB双抗也将很快进入临床阶段。礼进生物则通过Fc突变，增强FcγRIIb亲和力，通过Cross-linking以增强抗肿瘤活性。Yervoy虽然早早获批，但是安全性是一个巨大问题。国内药企很多在开发新一代的CTLA-4单抗或双抗，如康方生物CTLA-4抗体成为默沙东免疫联合治疗的重要角色，昂科免疫研发pH依赖性的CTLA-4抗体，可能更有效更安全。
OX40抗体和CD40抗体，目前申报临床还不太多，分别为6家和4家，信达生物等在研发PD-L1/OX40双抗，百奥赛图在研发PD-1/CD40双抗等。
国内CD47靶点竞争极为激烈，申报临床接近20款，包括SIRPα融合蛋白、单抗、双抗等。
SIRPα融合蛋白、CD47抗体、SIRPα抗体都有药企布局。尽管FortySeven之后，很多药企宣称筛到了没有血液毒性的CD47单抗，Trillium也称SIRPα融合蛋白没有血液毒性。但目前来看，Magrolimab之后，SIRPα融合蛋白或新一代CD47抗体确实血液毒性显著更弱，但仍然有一定的血液毒性。以Trillium为例，同时开发IgG1和IgG4亚型的SIRPα融合蛋白，并将IgG1亚型作为重点。从今年ASCO前后，Trillium的重心已经装箱IgG4，很大的一个原因就是TTI-621因为毒性问题（如血小板毒性）只能爬坡到2mg/kg剂量，而TTI-622已经爬坡到18mg/kg，在不同治疗窗口下，TTI-622取得更好疗效，且安全性仍好于TTI-622。目前天境生物、康方生物的CD47抗体已经爬坡到30mg/kg甚至更高，未来IgG4亚型的SIRPα融合蛋白或CD47抗体，将成为该通路的主要力量，后续则重点关注双抗和联合治疗。
CD39-CD73-腺苷通路是免疫抑制环境的重要参与者之一：ATP在CD39作用下转化为AMP，AMP在CD73作用下转化为腺苷，腺苷与免疫细胞上的受体结合产生免疫抑制效应。国内已经申报4款CD73抗体，岸迈生物等布局CD39抗体，另有多家药企开发A2AR抑制剂。
恒瑞医药申报了首个IL-2，目前也是唯一处于临床阶段的国产IL-2。信达生物自主研发了IL-2，君实生物引进了Anwita和志道生物的IL-2，先声药业引进了CD80/IL-2融合蛋白。恒瑞医药和博际生物申报了IL-15，先声药业研发了PD-L1抗体/IL-15融合蛋白，诺诚健华等也在布局（下图）。天境生物为IL-7的领先者（从Genexine引进），并开发基于IL-7的多个抗体融合蛋白。
丁孚靶点研发了EGFR抗体/IL-10融合蛋白，已经进入临床研究阶段。2019年6月，该融合蛋白的作用机制研究发表在Cancel Cell期刊上，通讯作者为徐霆博士、傅阳心教授以及西南医学中心的乔健博士。2020年4月，傅阳心教授也发表了一篇EGFR抗体/IL-21融合蛋白的研究文章。胃癌为亚洲国家高发癌种，国内Claudin 18.2的竞争异常激烈，目前刚开布局者已经超过30家。药物形式方面，单抗、多抗、ADC和CAR-T同台竞争。
科济药业Claudin 18.2 CAR-T初步临床数据如下，ORR为50%，中位DoR为4.6个月。
康诺亚/乐普生物的CMG901为全球首个Claudin 18.2 ADC新药，临床前研究发现抗肿瘤活性显著优于Claudin 18.2单抗。国内ADC很长时间内对标T-DM1，造成单一靶点过度竞争。随着新一轮ADC热潮了来临，Trop2等成为新的热门靶点，目前国内已经有6款Trop2 ADC申报，其中百奥泰已经终止，剩余5家。HER2则进入新一代的竞争，至少对标T-DM1，同时要面临DS-8201的竞争。新码生物的ARX788、科伦药业的A166都表现出不错的疗效数据，ARX788在安全性上优势则更为明显。多发性骨髓瘤大分子新药的竞争聚焦在CD38-BCMA-GPRC5D，国内已经申报3款CD38单抗，1款CD38/CD3双抗和3款BCMA/CD3双抗。强生GPRC5D/CD3已经取得很好的临床数据，优瑞科与MSKCC联合研发的GPRC5D CAR-T也刚刚与赛诺菲达成重磅交易。
Th2通路在湿疹和哮喘的研究已经非常清楚，2020年Dupixent销售额已经达到40亿美元。国内已经申报7款IL-4R抗体、2款IL-5抗体和2款TSLP抗体。
康诺亚在IL-4R抗体和TSLP抗体都处于第一名的位置，是国内Th2通路当之无愧的领导者。IL-4R抗体CM310起效比dupixent更快，给药后7天TRAC即显著下降， 而Dupilumab给药后15天才有显著下降。治疗特应性皮炎的1b/2a期临床中，CM310给药后6周的疗效数据即超过Dupilumab治疗16周的数据。CM310有望成为同类最佳的IL-4R抗体。安进/阿斯利康的TSLP抗体已经申报上市，康诺亚国内申报了首个TSLP抗体CM326。CM326的体外生物学活性比Tezepelumab强5倍左右。Th17通路在银屑病、银屑病关节炎、强制性脊柱炎等取得成功，欧美已经上市多款IL-17抗体和IL-23抗体。2020年，Th17通路抗体药物市场规模已经达到150亿美元。
从欧美大量头对头临床试验可以看出，IL-23抗体和IL-17A/F普遍表现出比IL-17抗体更好的疗效。国内IL-17靶点中，仅鑫康合/丽珠单抗开发的是IL-17A/F抗体，其他均为IL-17A抗体。
国内研发抗病毒抗体的相对较少，目前仅泰诺麦博、迈威生物、华北制药和智翔医药等申报了抗病毒抗体。泰诺麦博的主要技术平台为人单B细胞测序。由于自身免疫耐受的限制，天然全人源抗体更易于获得针对外源抗原的克隆，抗病毒抗体即一个理想领域。新冠疫情中，Vir Bio、再生元、中微所/君实生物、清华大学/腾盛博药、丹序生物/百济神州的中和抗体都来自于康复患者的天然全人源抗体。迈威生物则与同济大学安毛毛团队合作，开发多个抗病毒或抗细菌抗体新药。TFPI通过抑制FVIIa-TF-FXa复合物削弱外源性凝血途径，康宁杰瑞KN057为国内首个TFPI抗体。FXI抗体则用于抗凝，科伦药业申报了国内首个FXI抗体SKB336。仁会生物、博槿生物等也在布局。不过根据拜耳Osocimab的数据，抗凝效果优于依诺肝素，但与阿哌沙班相比，未达到非劣效终点。2020年12月，阿斯利康以390亿美元收购Alexion，补体药物一时备受关注。前不久，Apellis的C3靶向环肽获得FDA批准，疗效显著优于Alexion的C5抗体Soliris。国内方面，天境生物申报了C5aR抗体，康景生物申报了CRIg-CFH融合蛋白，信达生物申报了VEGFR/CR1融合蛋白。此外，科越医药（C5抗体/CFH融合蛋白）、天辰生物、康诺亚（MASP-2抗体）、康普美特等也在布局补体药物。葛兰素史克BLyS抗体贝利木单抗为FDA五十多年批准的第一款狼疮新药。荣昌生物的泰它西普为TACI-Fc融合蛋白，已经获批上市。安进/百济神州申报了BLyS/ICOS双功能蛋白AMG 570。随着过度竞争日趋激烈，越来越多的药企尝试布局更为偏僻的赛道或靶点。如恒瑞医药申报了首个Aβ抗体，用于治疗阿尔茨海默症。柯华珠博士创立安济盛，聚焦骨科新药的研发，已经申报DKK1。安源医药申报了首个FGF21-Fc融合蛋白，东阳光申报了首个GLP-1/FGF21双功能融合蛋白。多禧生物申报了首个国产MUC1 ADC新药，思路迪申报了首个AXL-GAS6通路的GAS融合蛋白。鸿运华宁聚焦GPCR抗体研发，申报了GLP-1R抗体/GLP-1融合蛋白。相比于大分子，小分子领域的过度竞争不遑多让。以KRAS G12C为例，短短两年时间里，公开布局的药企已经接近30家。
总结
国内的新药研发格局，许多热门靶点的竞争依然非常激烈，并不断在新获验证的潜在明显靶点重复相同的故事。与此同时，也要注意药企普遍以差异化设计为底线，以寻求潜在的临床优势。抗体工程（如礼进xLinkAb技术改进crosslinking、百济神州去除PD-1抗体的ADCP效应）、新药物形式（如Claudin 18.2靶点，双抗、ADC、CAR-T均有药企布局）、双抗靶点理性组合与设计（如康方生物的PD-1/CTLA-4双抗）、联合治疗探索等。与此同时，也有越来越多的企业积极布局原创创新，如Immune-Onc的髓系细胞检验点、石药集团的Cx43抗体等等，多采取与顶尖华人科学家合作，基于其基础研究进行转化。无论是基于新技术寻求BIC，还是基于创新性基础研究寻求FIC，最终落点都在于临床价值和患者需求。可预见的时间里，me-better或BIC仍然是中国生物医药的主要创新力量，FIC也将在踏实的积累之下慢慢成长。
