一图看懂|全球销售额top 10的小分子药物及药物设计思路 II
发布时间:2022-09-26查看次数:62

top 5 (76.51亿美元): Xarelto (Rivaroxaban)

基本信息:利伐沙班(Rivaroxaban)由Bayer研发,与阿沙班同为FXa抑制剂是该靶点首个上市的药物(分别于2008和2011在欧洲和美国上市)。2021年的销售额76.51亿美元2020年则为78.06亿美元。


分子设计思路:首先通过高通量筛选得到hit,再根据药化经验(没有SBDD)进行SAR得到利伐沙班。


top 6 (58.29亿美元): Jardiance (Empagliflozin)

基本信息:恩格列净(Empagliflozin)是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂,于2014年8月获FDA批准上市,用于控制2型糖尿病(T2D)成人患者的血糖和降低T2D患者的心血管风险。SGLT2主要在肾脏表达,负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠,当SGLT2被抑制后,肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少,降低体内血糖浓度。2021年的销售额58.29亿美元2020则为41.08亿美元。


分子设计思路:天然产物根皮苷(常见于苹果根皮中)是SGLT1(主要在肠道表达)和SGLT2的抑制剂,目前上市的多个SGLT2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造,恩格列净也不例外


top 7 (56.97亿美元): Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor)

基本信息:Trikafta由Vertex研发,于2019年10月获FDA批准上市,用于治疗6岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节蛋白(CFTR)的基因至少有一个F508del突变或其它有效突变的囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)患者。囊性纤维化是一种遗传性疾病,由CFTR的基因突变引起。CFTR基因突变导致CFTR蛋白功能失调,当CFTR蛋白不能正常工作时,它就不能帮助氯离子移动到细胞表面。没有氯离子将水吸引到细胞表面,各种器官的黏液就变得又厚又粘。在肺部的粘液会堵塞呼吸道,且容易滋生细菌导致感染、炎症、呼吸衰竭和其他并发症。在美国有3万多名囊性纤维化患者(全世界约有7万名患者)。2021年的销售额56.97亿美元2020则为38.64亿美元。


分子设计思路:Trikafta是由elexacaftor, tezacaftor和ivacaftor三个药组成的复方新药,有效成分主要扮演两个角色:1)Correctors,帮助CFTR蛋白形成正确的三维形状,使其能移动到细胞表面并停留较长时间elexacaftor 和tezacaftor属于correctors);2)Potentiators,将CFTR通道的开关打开,这样氯离子就可以流过细胞膜(ivacaftor 就属于potentiators)。这3 种药物联合使用增加了到达细胞膜的CFTR蛋白的数量并增强CFTR蛋白运输氯离子的能力。

top 8 (56.36亿美元): Xtandi (Enzalutamide)

基本信息:恩杂鲁胺(Enzalutamide)是非甾体雄激素受体(androgen receptor,AR)抑制剂,于2012年上市,用于治疗去势性前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌。恩杂鲁胺最早由Medivation和日本药企Astellas共同开发,后来辉瑞于2016年以140亿美元收购Medivation。2021年的销售额56.36亿美元2020则为51亿美元。


分子设计思路:恩杂鲁胺是典型的商业化很成功的me-better,以RU59063分子(未上市)结构为基础,通过药化经验优化而来。详情可参考郭宗儒老师的《三个抗前列腺癌药物的研制》文章。

top 9 (55.65亿美元): Veklury (Remdesivir)

基本信息:瑞德西韦(Remdesivir)是由Gilead研发的广谱抗病毒药物,靶标为RNA病毒复制依赖的RNA聚合酶(RdRp),是FDA首个批准上市(2020年)的新冠药物,用于治疗12岁以上、体重至少40公斤的需要住院的新冠患者。

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