top 5 (76.51亿美元): Xarelto (Rivaroxaban)

基本信息：利伐沙班(Rivaroxaban)由Bayer研发，与阿哌沙班同为FXa抑制剂，也是该靶点首个上市的药物（分别于2008和2011年在欧洲和美国上市）。2021年的销售额为76.51亿美元，2020年则为78.06亿美元。

分子设计思路：首先通过高通量筛选得到hit，再根据药化经验（没有SBDD）进行SAR得到利伐沙班。

top 6 (58.29亿美元): Jardiance (Empagliflozin)

基本信息：恩格列净(Empagliflozin)是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准上市，用于控制2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖和降低T2D患者的心血管风险。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少，降低体内血糖浓度。2021年的销售额为58.29亿美元，2020年则为41.08亿美元。

分子设计思路：天然产物根皮苷（常见于苹果根皮中）是SGLT1（主要在肠道表达）和SGLT2的抑制剂，目前上市的多个SGLT2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造，恩格列净也不例外。

top 7 (56.97亿美元): Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor)

基本信息：Trikafta由Vertex研发，于2019年10月获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节蛋白（CFTR）的基因至少有一个F508del突变或其它有效突变的囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者。囊性纤维化是一种遗传性疾病，由CFTR的基因突变引起。CFTR基因突变导致CFTR蛋白功能失调，当CFTR蛋白不能正常工作时，它就不能帮助氯离子移动到细胞表面。没有氯离子将水吸引到细胞表面，各种器官的黏液就变得又厚又粘。在肺部的粘液会堵塞呼吸道，且容易滋生细菌导致感染、炎症、呼吸衰竭和其他并发症。在美国有3万多名囊性纤维化患者（全世界约有7万名患者）。2021年的销售额为56.97亿美元，2020年则为38.64亿美元。

分子设计思路：Trikafta是由elexacaftor, tezacaftor和ivacaftor三个药组成的复方新药，有效成分主要扮演两个角色：1）Correctors，帮助CFTR蛋白形成正确的三维形状，使其能移动到细胞表面并停留较长时间（elexacaftor 和tezacaftor属于correctors）；2）Potentiators，将CFTR通道的开关打开，这样氯离子就可以流过细胞膜（ivacaftor 就属于potentiators）。这3 种药物联合使用增加了到达细胞膜的CFTR蛋白的数量并增强CFTR蛋白运输氯离子的能力。

top 8 (56.36亿美元): Xtandi (Enzalutamide)

基本信息：恩杂鲁胺(Enzalutamide)是非甾体雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂，于2012年上市，用于治疗去势性前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌。恩杂鲁胺最早由Medivation和日本药企Astellas共同开发，后来辉瑞于2016年以140亿美元收购Medivation。2021年的销售额为56.36亿美元，2020年则为51亿美元。

分子设计思路：恩杂鲁胺是典型的商业化很成功的me-better，以RU59063分子（未上市）结构为基础，通过药化经验优化而来。详情可参考郭宗儒老师的《三个抗前列腺癌药物的研制》文章。

top 9 (55.65亿美元): Veklury (Remdesivir)

基本信息：瑞德西韦(Remdesivir)是由Gilead研发的广谱抗病毒药物，靶标为RNA病毒复制依赖的RNA聚合酶（RdRp），是FDA首个批准上市（2020年）的新冠药物，用于治疗12岁以上、体重至少40公斤的需要住院的新冠患者。