一图看懂|全球销售额top 10的小分子药物及药物设计思路
发布时间:2022-09-26查看次数:113

根据美国Arizona大学的Jon Njardarson课题组整理的小分子药物销售额数据https://njardarson.lab.arizona.edu/content/top-pharmaceuticals-poster,笔者总结了2021年全球销售额top 10的小分子药物的分子结构、靶点/机制、分子设计思路及对应参考文献。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书、药企官方公告以及公开的文献资料。


销售额top 10的小分子药物汇总


图片


药物具体信息介绍


top 1 (167.32亿美元): Eliquis (Apixaban)

基本信息阿哌沙班(Apixaban)为凝血因子Xa (Factor Xa)抑制剂,由Pfizer和BMS共同开发,分别于2011和2012年在欧洲和美国上市,用于患者术后静脉血栓栓塞症(VTE)预防及房颤患者脑卒中预防。FXa是凝血级联反应中的重要丝氨酸蛋白酶,处于凝血路径的中心位置,一个FXa可将多个凝血酶原转化为凝血酶。因此,抑制FXa可有效预防血栓形成。2021年的销售额为167.32亿美元2020年则为141.17亿美元

分子设计思路最开始是由高通量筛选得到hit,再基于SBDD优化分子的活性和PK得到。

top 2 (128.98亿美元): Revlimid (Lenalidomide)

基本信息来那度胺(Lenalidomide)是老药新用的经典案例,前身是臭名昭著的“反应停“沙利度胺。上世纪90年代,科学家发现沙利度胺有抗癌疗效,对其进行分子改造后得到来那度胺,后者于2005年获批上市,用于治疗多发性骨髓瘤(MM)、骨髓瘤增生异常综合征(MDS)等疾病。后来,科学家发现来那度胺是通过分子胶水的机制诱导E3连接酶Cereblon (CRBN) 降解在淋巴细胞增殖和发育中起到重要调节作用的IKZF1和IKZF3蛋白。目前,来那度胺由于在protac和分子胶领域的广泛应用而焕发新生。2021年的销售额为128.98亿美元2020年则121.06亿美元


分子设计思路:“老药“沙利度胺简单优化而来。


top 3 (97.77亿美元): Imbruvica (Ibrutinib)

基本信息:布替尼(Ibrutinib)于2013年在美国上市,是球首个BTK抑制剂,用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)等血液肿瘤。伊布替尼最开始是用于自身免疫病的治疗,后来该药物几经易手,从Celera到Pharmacyclics再到强生和Abbvie的入局,适应症也转为血液肿瘤。2021年的销售额97.77亿美元2020年则94.42亿美元。


分子设计思路:筛选到hit分子后,通过同源建模观察到结合口袋附近有Cys481,从而根据SBDD设计出丙烯酰胺“弹头”来与Cys481共价结合增强活性和选择性。


更多关于BTK抑制剂的背景请查看往期文章:

Bruton酪氨酸激酶及其抑制剂


top 4 (86.24亿美元): Biktarvy (bictegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide)

基本信息:必妥维(Biktarvy)是由Gilead开发(2018年上市)的用于治疗HIV的三合一复方新药,分别含有bictegravir 50mg、emtricitabine 200 mg和tenofovir alafenamide 25 mg。其中,bictegravir(比克替拉韦,BIC)是HIV-1整合酶抑制剂,emtricitabine(恩曲他滨,FTC)和tenofovir alafenamide(替诺福韦艾拉酚胺,TAF是核苷类似物,作为逆转录酶抑制剂。2021年的销售额86.24亿美元2020年则为72.59亿美元。

分子设计思路:恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺(是替诺福韦的前药,降低了肾毒性)分别于2003和2015年上市,二者都是核苷类似物。值得一提的是,恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺都可用于治疗慢性乙肝。比克替拉韦则是于2018年作为“三合一”新药Biktarvy的成分首次上市。比克替拉韦的结构与多替拉韦DolutegravirDTG,2013年上市,由GSK开发)类似,同为整合酶抑制剂,大概率参考Dolutegravir优化而来。

返回列表