根据美国Arizona大学的Jon Njardarson课题组整理的小分子药物销售额数据https://njardarson.lab.arizona.edu/content/top-pharmaceuticals-poster，笔者总结了2021年全球销售额top 10的小分子药物的分子结构、靶点/机制、分子设计思路及对应参考文献。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书、药企官方公告以及公开的文献资料。

销售额top 10的小分子药物汇总

药物具体信息介绍

top 1 (167.32亿美元): Eliquis (Apixaban)

基本信息：阿哌沙班（Apixaban）为凝血因子Xa （Factor Xa）抑制剂，由Pfizer和BMS共同开发，分别于2011和2012年在欧洲和美国上市，用于患者术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防及房颤患者脑卒中预防。FXa是凝血级联反应中的重要丝氨酸蛋白酶，处于凝血路径的中心位置，一个FXa可将多个凝血酶原转化为凝血酶。因此，抑制FXa可有效预防血栓形成。2021年的销售额为167.32亿美元，2020年则为141.17亿美元。

分子设计思路：最开始是由高通量筛选得到hit，再基于SBDD优化分子的活性和PK得到。

top 2 (128.98亿美元): Revlimid (Lenalidomide)

基本信息：来那度胺(Lenalidomide)是老药新用的经典案例，前身是臭名昭著的“反应停“沙利度胺。上世纪90年代，科学家发现沙利度胺有抗癌疗效，对其进行分子改造后得到来那度胺，后者于2005年获批上市，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生异常综合征（MDS）等疾病。后来，科学家发现来那度胺是通过分子胶水的机制诱导E3连接酶Cereblon (CRBN) 降解在淋巴细胞增殖和发育中起到重要调节作用的IKZF1和IKZF3蛋白。目前，来那度胺由于在protac和分子胶领域的广泛应用而焕发新生。2021年的销售额为128.98亿美元，2020年则为121.06亿美元。

分子设计思路：从“老药“沙利度胺简单优化而来。

top 3 (97.77亿美元): Imbruvica (Ibrutinib)

基本信息：伊布替尼(Ibrutinib)于2013年在美国上市，是全球首个BTK抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等血液肿瘤。伊布替尼最开始是用于自身免疫病的治疗，后来该药物几经易手，从Celera到Pharmacyclics再到强生和Abbvie的入局，适应症也转为血液肿瘤。2021年的销售额为97.77亿美元，2020年则为94.42亿美元。

分子设计思路：筛选到hit分子后，通过同源建模观察到结合口袋附近有Cys481，从而根据SBDD设计出丙烯酰胺“弹头”来与Cys481共价结合增强活性和选择性。

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Bruton酪氨酸激酶及其抑制剂

基本信息：必妥维(Biktarvy)是由Gilead开发（2018年上市）的用于治疗HIV的三合一复方新药，分别含有bictegravir 50mg、emtricitabine 200 mg和tenofovir alafenamide 25 mg。其中，bictegravir（比克替拉韦，BIC）是HIV-1整合酶抑制剂，emtricitabine（恩曲他滨，FTC）和tenofovir alafenamide（替诺福韦艾拉酚胺，TAF）都是核苷类似物，作为逆转录酶抑制剂。2021年的销售额为86.24亿美元，2020年则为72.59亿美元。

分子设计思路：恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺（是替诺福韦的前药，降低了肾毒性）分别于2003和2015年上市，二者都是核苷类似物。值得一提的是，恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺都可用于治疗慢性乙肝。比克替拉韦则是于2018年作为“三合一”新药Biktarvy的成分首次上市。比克替拉韦的结构与多替拉韦（Dolutegravir，DTG，2013年上市，由GSK开发）类似，同为整合酶抑制剂，大概率是参考Dolutegravir优化而来。