中国ADC战国争雄:谁是王者
发布时间:2022-06-23查看次数:168

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作者:Anc

抗体偶联药物(ADC)是药物发展史上充分展现人类智慧的杰作,其基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联,从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。


如果追溯历史,ADC其实并不是新生事物。早在20世纪初,诺贝尔医学奖获得者德国科学家保罗·埃尔利希,就已经提出了ADC的概念,但是受限于当时落后的技术条件,ADC长期停留在概念阶段。

以2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市为标志性事件,ADC药物真正的技术成熟和取得商业化成功,距离埃尔利希首次提出ADC药物的概念,已经过去了近一百年,但是近年来ADC药物不断地取得超乎预期的临床成功,使得ADC成为创新药产业里炙手可热的细分领域。

2020年1月,T-DM1获得NMPA批准在中国上市,开启了中国ADC药物元年,此后陆续有武田制药的注射用维布妥昔单抗,以及中国企业荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)在中国获批上市。

2022年4月24日,阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗(DS8201)在中国的上市申请,被NMPA授予优先审批资格,意味着这款全球ADC领域的明星药物,距离在中国上市只是时间问题。

短短两年多的时间,中国ADC药物市场,以异乎寻常的速度,从一片空白发展到几乎聚齐该领域的全球主要玩家。

可以预见,在未来几年,中国ADC药物市场将上演一场群雄逐鹿的大戏,那么,目前已上市的各家药物有怎样的优劣势?各家厂商又会基于自身的特点,推出怎样的商业策略与竞争对手博弈?




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罗氏T-DM1: 英雄迟暮,难续辉煌

如果要选最近10年最有代表性的ADC药物,那无疑是罗氏的T-DM1,其无论是上市时间,还是商业化的成功程度,都遥遥领先于绝大多数同类竞品。


T-DM1由罗氏旗下的基因泰克开发,是由罗氏的另一款重磅药物曲妥珠单抗(HER2单抗)和细胞毒药物emtansine(DM1)偶联之后组成的抗体偶联药物。


T-DM1于2013年获美国FDA批准上市,当时获批适应症为:单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。彼时罗氏推出T-DM1,主要为了作为曲妥珠单抗的补充和升级,巩固自身在HER2阳性乳腺癌领域的霸主地位。


上市以来,T-DM1取得了巨大的商业成功,其2018年的全球销售额就已突破10亿美元,2021年的全球销售额突破20亿美元,是现代药物史上的重磅炸弹药物之一。


2020年1月,罗氏这款重磅药物在中国获批上市,适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后,仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。


2021年6月,恩美曲妥珠单抗在国内获批第二项适应症,为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。


虽然率先上市,但是T-DM1可能难以在中国市场续写其过往的辉煌。


作为上市接近10年的药物,T-DM1的结构设计已经明显落后,甚至行业内已经将T-DM1归类为“上一代ADC药物”。


T-DM1的细胞毒有效载荷DM1,是抗微管药物美坦辛衍生物。根据相关报道,DM1的细胞毒作用为普通化疗的数百倍,比拓扑异构酶Ⅰ抑制剂强10-100倍。


为了规避这种细胞毒素在胞外可能带来的全身药物毒性,T-DM1采用了稳定的不可裂解硫醚连接子,避免DM1的过早释放。


但是这种不可裂解的连接子设计,其缺点也显而易见,ADC药物分子中的细胞毒素需要抗体蛋白质降解后才能释放,因此毒素的释放效率较低。同时,由于释放出的DM1具有极性,无法穿过细胞的疏水性脂质生物膜进入相邻的细胞,使得T-DM1不具备新一代ADC药物的“旁观者效应”,无法杀伤靶细胞周围的肿瘤细胞,这在很大程度上影响了治疗效果,尤其是对HER2低表达或表达不均一的肿瘤。


鉴于以上原因,T-DM1在全球范围的销售总额虽然还在增长,但是增速已经大幅放缓,业界预测,近几年内T-DM1的全球销售额大概率会开始下降。


此外,药物可及性也是T-DM1在中国市场取得成功的一大障碍。


T-DM1在中国上市两个规格,上市初定价分别为19282元/100mg,27633元/160mg,以一个普通成人患者(60kg)为例,该药品年治疗费用达到65万元,即使在援助赠药后,年治疗费用依然高达32.8万元。


过高的定价极大影响了T-DM1在中国市场的推广,相关数据显示,T-DM1自2020年在中国上市后,在样本医院的销售金额只有数千万人民币。


2022年,罗氏主动下调了T-DM1在中国区的销售价格,降幅在50%左右,但是离进入医保仍然有不小的差距。


总体来说,T-DM1没有利用率先上市的2年多时间在中国市场构筑足够的先发优势,这或许是维护全球价格体系的需要,但是疗效更好的竞品已经距离在中国上市不远了,留给T-DM1的时间已经不多。


除非在竞争策略上做出更灵活的调整,否则对T-DM1在中国市场的表现难以持有太高的期待。



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DS8201:全球ADC明星药物,入华在即

近年来,全球ADC药物研发和投资热度不断升级,除了T-DM1巨大的商业成功作为榜样之外,DS8201让人振奋和惊艳的的前期研究数据,也是最大的推动力之一。


DS8201是由日本百年药企第一三共最初研发的新一代ADC药物,其抗体部分采用与T-DM1同样的曲妥珠单抗,但是连接子采用了可裂解设计,其释放的细胞毒素DxD能穿过细胞膜进入相邻的细胞,因此具有“旁观者效应”。


阿斯利康于2019年斥资69亿美元,从第一三共手中拿下DS8201全球开发和商业化合作协议。


2019年,阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究数据,优异的结果使得DS8201在业界一飞冲天,成为当年的明星分子之一。


DESTINY-Breast01是一项单臂、开放、全球多中心Ⅱ期临床研究,评估了DS-8201(5.4 mg/kg)作为单药疗法治疗HER2阳性、转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。


在184例接受推荐剂量(5.4mg/kg)的患者中,ORR为60.9%,其中,6.0%患者完全缓解,54.9%患者达到部分缓解。


基于DESTINY-Breast01的研究数据,FDA于2019年批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。


2021年9月的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上,DS8102披露了重量级临床研究DESTINY-Breast03的数据。


DESTINY-Breast03是首个头对头对比ADC药物的临床研究,是一场面对面的打擂台,攻擂方是DS8201,守擂方是罗氏已上市数年的T-DM1,二者用于HER2阳性的晚期乳腺癌二线治疗对比。


研究结果显示,DS8201组与T-DM1组相比,研究者评估的中位无进展生存期分别为25.1个月vs 7.2个月,ORR分别为79.7% vs 34.2%,后起之秀DS8201完胜老大哥T-DM1。


基于该结果,FDA批准了DS8201用于乳腺癌的二线治疗适应症,直接改写了乳腺癌临床治疗的格局。


2022年6月,2022年ASCO年会上,阿斯利康公布了DS8201在HER2低表达人群的研究数据,在HER2阴性或者HER2低表达转移性乳腺癌患者中,DS8201与化疗相比,将疾病进展或死亡的风险降低了50%。


这项研究,打破了原有的HER2药物对于HER2低表达的禁锢,甚至有望为乳腺癌临床治疗建立新的范式。


至此,DS8201在乳腺癌这个适应症的治疗上已经构筑了强大的竞争力,也使得业界对于DS8201在中国上市颇为期待。


如果仅以疗效作为衡量标准,DS8201相对于包括T-DM1的同类药物在内,确实在前期研究数据上拥有不小的优势,但是其在中国市场的最终表现,也受到其他不确定性因素的影响。


首先是安全性问题。从已经公布的多项研究数据来看,DS8201的安全性存在一定的瑕疵。


在DS8201的大部分临床研究中,观测到3级以上不良反应和间质性肺炎的概率比较高,这是其他Her2-ADC药物中不多见的。


比如在DS8201的一项代号为DS-Gastric-01的研究中,3级以上不良反应发生率高达85.6%,有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎,并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。


间质性肺炎是因为肺间质纤维化或者肺泡炎等导致的一种疾病,分为急性和慢性两种,急性间质性肺炎如果治疗不及时,致死率非常高。


对于这种现象,业界有分析认为,肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B,这种酶对DS8201的连接子有裂解作用,可能导致小分子毒素提前释放,进而导致肺毒性。


其次,还是药物可及性问题,也就是DS8201的定价策略。


目前,DS8201在中国区的价格尚未公布,可查询到的DS8201在国外售价是2652.5美元/100mg,这个价格和T-DM1在中国刚上市时的价格相当,一个成年人的平均年度治疗费用在60万左右。


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