周思源

国家药品监督管理局药品审评中心

ZHOU Si-yuan

Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration

杨志敏

国家药品监督管理局药品审评中心

YANG Zhi-min

Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration

宋媛媛

国家药品监督管理局药品审评中心

SONG Yuan-yuan

Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration

近年来，我国药品监管部门积极采取多项措施，旨在加快创新药的上市速度，以满足广大患者迫切的医疗需求。通过实施附条件批准程序、突破性治疗药物程序、优先审评审批程序等多种加快药物审评审批路径，有效推动了药物研发进程。同时，药品监管科学的不断进步也为此提供了坚实的技术支撑。本文以10 余年来我国抗肿瘤药物审评技术的演进与创新为例，阐述了创新药审评评价体系的建立与完善，以期为抗肿瘤药物的审评和研发工作提供指导。未来，药品监管部门将继续致力于推动监管创新，并特别关注罕见肿瘤、儿童肿瘤等领域的创新药研发，坚持完善审评审批体系和提高审评效率，保障广大患者能够获得更多优质、安全、有效的治疗药物。

In recent years, the drug regulatory authorities of China have been proactive in implementing various measures aimed at expediting the marketing approval of domestically developed innovative drugs and imported drugs already marketed overseas. This is done to address the urgent medical needs of the vast majority of patients. Through the implementation of conditional approval procedures, breakthrough treatment drug identification, priority review and approval and other accelerated drug review and approval paths, it provides a strong guarantee for the accelerated innovation of domestic anti-tumor drugs, and effectively promotes the research and development process of anti-tumor drugs. Concurrently, the ongoing advancement of drug regulatory science has offered solid technical backing for drug research and development. The gradual establishment and refinement of China's anti-tumor drug evaluation system have provided more scientific and standardized guidance for drug evaluation and development. This paper presents a retrospective review of the evolution and innovation of evaluation standards in China over the past decade. The drug regulatory authorities will persist in promoting the regulation of anti-tumor drug innovation, paying particular attention to rare tumors and pediatric tumors in the realm of drug research and development in future. This will be achieved by refining the review, examination, and approval system and enhancing the efficiency of evaluation reviews, striving to ensure that tumor patients can access more high-quality, safe, and effective treatment options.

药品监管；抗肿瘤药；审评审批；技术标准

drug regulatory; anti-tumor drugs; review and approval; technical standards

近年来，我国药物研发取得了突飞猛进的发展，并始终保持着旺盛的创新活力，众多领域实现从无到有的重大突破，显著缩小了与世界顶尖治疗产品技术水平的差距，极大地满足了患者的治疗需求。同时，药物研发模式也经历了深刻的变革：国产药由最初的仿制药为主导，逐步向创新药领域拓展；进口药则由原先的滞后引进，逐步向全球同步研发过渡。此外，随着研发实力的提升，国内制药企业开始尝试License-out 授权（海外企业进行后期研发和销售）的研发模式，使我国的创新药逐步走向世界，为全球更多患者提供治疗选择。与此相伴，我国药品审评能力显著提升。药品监管部门持续深化药品审评审批制度改革，着力构建一套科学且完备的药品审评质量管理规范（good reviewpractice，GRP），以整合各方资源，优化审评流程，确保审评工作及其管理的质量与标准相统一。同时，通过提高审评效率和透明度，进一步明晰了审评流程，为公众提供更加清晰、透明的药品审评信息，为药品加快上市提供有力保障。

本文以抗肿瘤药物发展为例，总结了我国药品审评审批制度改革在推动药物研发上市中取得的进步和成果。可以看到，我国抗肿瘤药物研发实现了从细胞毒性药物到小分子靶向药物，再到免疫治疗药物，以及在近年来备受瞩目的细胞治疗药物等领域的重大突破，在这个过程中，我国抗肿瘤药物审评评价体系建设、注册申请路径创新、临床审评技术演进为抗肿瘤药物的研发创新提供了坚实的技术指导和有力的制度保障。

2018 年以前，国产药物以仿制药为主。2018年开始，创新药批准数量呈逐年递增趋势，特别是国产创新药数量较之前明显增多，其中2021 年国产新药的上市数量更是首次超过了进口药。尤其是随着药物研发技术、精准医学等基础研究不断深入，我国抗肿瘤药物领域迅速发展，这不仅对药物研发企业提出了更高的要求，也对药品监管部门提出了新的挑战。

为应对这些挑战，一方面，我国药品监管部门积极对接国际药品监管标准。自2017 年我国药品监管部门正式成为国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的成员国以来，致力于将ICH 的指导原则在国内转化实施。目前，国家药监局已经基本完成了ICH 当下全部指导原则的落地实施工作，这一里程碑式的成就标志着我国在药品注册申请、审评审批、质量控制等核心领域已经与国际接轨。同时，我国还积极参与ICH 的各项活动，为推动全球药品监管体系的完善贡献了中国智慧和中国方案，展现大国担当，显著提升了我国在全球药品监管领域的地位和影响力。

另一方面，为解决药物研发企业在药品研发过程中的技术性难题，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）制定并发布了一系列指导原则，进一步完善抗肿瘤药物的审评评价体系。截至2024 年3 月，药审中心已累计发布技术指导原则503 项，其中肿瘤适应症相关指导原则61 项。这些指导原则的制定和发布，为药物研发企业提供了明确的技术指导和规范，在指引抗肿瘤创新药物的研发方向、加速境外已上市抗肿瘤药物的引进流程以及推动儿童抗肿瘤药物的研发和上市等多个关键环节，起到了至关重要的作用。

加快药品审评审批的速度，是药品监管部门对公众关于提高审批效率需求的及时回应，也是满足临床迫切需求的关键措施。2020 年版《药品注册管理办法》新增了附条件批准程序、突破性治疗药物程序、优先审评审批程序及特别审批程序，形成了我国药品加快上市注册的“四条路径”。这项改革促进了以临床价值为导向的药品研发，特别是在抗肿瘤药物这种创新性更强、研发速度更快的领域，为研发机构提供了在市场竞争中取得先机的可能，为推动行业创新注入了新的活力。尤为重要的是，针对肿瘤这类严重威胁公众生命健康的疾病，加速新药的研发与上市为患者带来的是生存的希望。

在“四条路径”中，附条件批准是最具开创性的，也是鼓励药物创新研发的最有力措施之一。这一概念的引入，可追溯至2016 年2 月发布的《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》（已废止），该文件首次提出了“有条件批准上市”的情形，是首次在我国引入药品非完全批准上市的概念。随后，在2017 年10 月发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》^[1] 中，采用了“附带条件批准”的表述。新修订《药品管理法》^[2] 则在法律层面正式确立了附条件批准的制度框架。基于药品研发与审评的实际操作经验，2020 年版《药品注册管理办法》^[3] 明确规定了可以申请附条件批准的多种情形。此外，为了进一步明确工作机制和技术标准，还相继发布了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》^[4] 和《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》^[5]。据统计，截至2024 年3 月，我国获得附条件批准的抗肿瘤药物已有70 种（涵盖82个抗肿瘤适应症）。

在加快审评审批的同时，后续的监管措施也在不断加强。例如，针对附条件批准后如何有效督促申请人及时完成确证研究的问题，各国监管部门都在积极探索。2022 年12 月，美国通过了《2022 年食品和药品综合改革法案》（The Food and Drug Omnibus Reform Act of 2022）， 该法案赋予了美国食品药品监督管理局（Food andDrug Administration，FDA）撤回加速批准的权力。在我国，药品注册证书的常规批准有效期设定为5 年^[3]，因此，对于附条件批准的药品注册证书，其有效期亦不得超过5 年。但是，由于补充应用验证性试验数据的审评时限为200 天，因此，申请人原则上需在附条件批准后的4 年内提交相关数据。2023 年8 月25 日，国家药监局公开征求了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》^[6] 的意见，明确指出，上市后需继续完成的研究工作，其完成时限原则上不超过4 年；对于附条件批准上市的品种/ 适应症，只有完成所附条件研究并将批准转为完全批准后，方可启动再注册工作。此举旨在确保药品的安全性和有效性，平衡抗肿瘤药物的风险和收益。

强大的监管助力高质量发展，药品监管科学的进步为药物研发提供有力支撑。我国抗肿瘤药物审评评价体系的逐步建立与完善，正是药品监管科学与药物研发相互促进的成果。

3.1 单臂试验为无药可治的患者尽早提供治疗机会

20 世纪20 年代初期，随机化概念被引入科学研究领域。自20 世纪60 年代起，为确保药物的有效性评价具有科学性和可靠性，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）被广泛应用，并成为公认的评估药物有效性的金标准。

在细胞毒类抗肿瘤药物治疗的背景下，抗肿瘤药物的研发模式主要遵循3 个阶段的临床试验流程：①Ⅰ期临床试验聚焦于末线肿瘤患者，通过逐步增加药物剂量的方式，探索试验药物的最大耐受剂量（maximal tolerable dose，MTD）。②Ⅱ期临床试验在已确定的安全剂量范围内，选择一个尽可能高的剂量，针对潜在有应答的肿瘤患者人群进行扩展研究，从而完成概念验证。③Ⅲ期临床试验在目标患者群体中开展一项RCT 研究，为药物的上市提供有力支持。这种严谨的研发流程确保了抗肿瘤药物的安全性和有效性，为患者提供了更为可靠的治疗选择。

尽管RCT 在药物研发中具有重要地位，但其对样本量和研究时间有较高要求，使临床急需的抗肿瘤药物上市需要经历较长时间。因此，在某些特殊情况下，药品监管部门必须考虑采用没有对照组的单臂试验（single arm trial，SAT）作为审评依据。例如，我国首个基于单臂研究申报上市的药品西达本胺（英文名称：Chidamide，英文别名：CS055）于2014 年获得批准，用于治疗复发难治的外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphomas，PTCL）^[7]。

在西达本胺的研发过程中，国内针对复发难治的PTCL 尚未有疗效确切的药物问世。西达本胺通过Ⅰ期临床试验初步评估了安全性和耐受性，并为其后续给药剂量提供了研究依据^[8]。在此基础上，申请人、临床专家与药审中心共同确定了采用多中心、单臂、非随机、开放的研究设计方案， 以客观缓解率（objective response rate，ORR）作为主要研究终点，设定了ORR 不低于27%，95% 置信区间（confidence interval，CI）下限不低于15% 的目标，并要求由独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）对其有效性进行评价。研究结果显示，79例复发难治的PTCL 受试者在接受西达本胺治疗后， 经IRC 评估ORR 为27.8%（95%CI ：18.3%~39.0%），达到了试验预设^[9]。西达本胺上市后，一项针对复发难治的PTCL 的真实世界研究结果显示，西达本胺的ORR 为39.06%，体现了较好的一致性^[10]。继西达本胺之后，多个国内外药物通过单臂研究得以附条件批准上市。

为了规范药物研发单位合理地应用单臂临床试验设计，2020 年药审中心制定发布了《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》^[11] 和《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》^[12] 两项指导原则。2023 年，又发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》^[13]，系统阐述了当前对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药物上市申请的适用性的科学认识。

单臂临床试验的应用更加科学审慎。单臂临床试验作为关键性研究的前提，必须是药物的作用机制清晰明了。对于罕见肿瘤这类难以实施对照研究的疾病，只有在药物疗效非常突出的情况下，单臂临床试验才可能是合适的临床试验设计。否则，应更多采用对照研究，借助中间临床终点或替代终点[ 例如ORR、完全缓解率（complete response rate，CRR）等] 来支持药物的附条件批准上市，之后再通过同一研究的长期随访或重新开展一项RCT 的无进展生存期（progression-free survival，PFS）或总生存期（overall survival，OS）等结果，进一步确证药物的有效性和安全性，以支持其完全批准。

3.2 生物标志物为患者带来精准治疗

早期，肿瘤治疗主要依赖于细胞毒性药物，但缺乏特异性。然而，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，肿瘤治疗逐渐变得更加精准。这种精准不仅体现在药物更准确地针对肿瘤细胞，还体现在更准确地定位获益人群。

经过精确识别目标治疗人群后，药物的有效性通常会得到显著提升。对于药物研发企业而言，精确筛选潜在受益人群，可以进一步凸显药物的有效性，进而大幅提高药物临床研发的成功率和药品上市的速度。生物标志物作为一种重要的工具，有助于特定人群的富集。鉴于此，2021 年药审中心发布了《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》^[14]，详细阐述了生物标志物的定义和分类，并重点强调了生物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用。

值得注意的是，与采用阳性与阴性二分法定性评估的生物标志物不同（即阳性患者接受治疗后效果良好，而阴性患者则无明显疗效），部分药物疗效与生物标志物的表达水平紧密相关。例如，细胞程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表达水平对PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果有明确影响。为评估PD-L1 表达水平，学界制定了例如肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score, TPS）、联合阳性分数（combined positive score, CPS）等评价标准。通过精确测定PD-L1 表达水平，可以为免疫检查点抑制剂的应用提供重要指导。

以帕博利珠单抗为例，研究结果显示，对于PD-L1 TPS ≥ 50% 的一线非小细胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC） 患者， 使用帕博利珠单抗治疗，经过5 年的随访，中位OS达到了26.3 个月，5 年生存率高达31.9%，该疗效显著优于现有的化疗方案^[15]。因此，如果选择TPS ≥ 50% 的NSCLC 作为目标适应症，疗效可能更突出，研发成功率更高，甚至可能加速药物的上市时间。

随着分子诊断学的不断进步，能精准识别驱动肿瘤疾病生物学改变的核心基因变异成为了可能，进而改变了临床治疗的整体策略。肿瘤遗传学的研究亦揭示出其复杂性，致癌变异通常缺乏特异性，致癌基因可在多种癌症类型中被共享。第二代测序技术在临床肿瘤学中的普及，为检测这些跨肿瘤类型的分子生物标志物提供了有力工具，从而催生了“泛肿瘤”这一新兴概念。“泛肿瘤”作为一种新颖的疾病认知框架，从肿瘤起源与发病机制的角度，将源自不同组织类型的肿瘤视作一种统一疾病^[16]，并致力于探索普适性的治疗手段。

2017 年5 月，FDA 正式批准全球首款针对非特定瘤种的“广谱抗肿瘤药物”——帕博利珠单抗，用于治疗具有微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复基因缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）特征的实体瘤患者^[17]。这一批准不仅拓宽了肿瘤治疗的领域，也预示着肿瘤治疗策略从传统的基于人体起源组织，逐渐转变为依据肿瘤遗传特征的个性化治疗。自此之后，国内外医药企业纷纷跟进，研发并上市了多款不限瘤种的抗肿瘤药物。截至2024 年2 月，我国已批准了7 款不限瘤种的抗肿瘤药物（表1），这些药物的陆续上市不仅体现了临床实践、基础研究与药品监管衔接的不断进步，更彰显了我国肿瘤治疗领域从组织起源向遗传特征的重要转变。

此外，截至2023 年底，我国已有新药73 个和改良型新药的109 项上市申请，使用生物标志物来精准定位目标治疗人群，涉及多个适应症领域。本文对所针对的肿瘤类型及其相应的生物标志物进行了列举，见表2。

3.3 以患者为中心的人群多样化

相对于富集人群，在临床研发过程中，须充分考虑到患者群体的多样性，包括处于不同疾病阶段的患者以及特殊人群的治疗需求。这种兼顾不同需求的策略，彰显了药品审评审批工作对治疗全面性和普适性的追求。

在抗肿瘤药物的适应症开发和申报过程中，通常遵循从末线人群逐步向前线人群推进的规律。具体而言，研究人员一般以末线患者为基础，而前线患者群体的适应症开发相对滞后。然而，这种研发策略导致前线患者或初治患者无法及时获得新药物和新疗法，这与肿瘤治疗中强调的“早发现、早治疗”原则相悖。因此，虽然早期探索研究需要在末线患者中开展，但当在这部分患者中观察到试验药物具备疗效时，即可开始着手在前线或初治适应症中的开发。以免疫治疗为例，针对尚未出现免疫功能严重衰退的早期患者，其治疗效果可能更加显著，此时若及时开发应用于早期肿瘤阶段的相关适应症，对于患者而言，无疑具有更高的临床价值。

各类肿瘤患者年龄分布特征各异，身体器官功能状态亦可能因年龄、病情等差异受影响。随着抗肿瘤药物研发与上市的快速推进，部分研发企业在临床试验中可能因经验不足而忽略药物在特定人群中的研究。鉴于此，药审中心在日常审评及沟通工作中，会强调并提醒研发企业在药物研发的起始阶段和关键节点，及时完成相关研究。

3.4 对照组的升级确保患者获得更优治疗

在我国，化疗仍是多数肿瘤的标准治疗，在抗肿瘤新药的临床试验中也通常采用化疗作为对照组。随着新药的不断研发和上市，我国临床实践中的标准治疗也在逐步演进。如果关键研究仍然以原有的标准治疗（例如化疗）作为对照，将难以充分展现新药的临床价值。针对这种临床实践背景和研发环境的变化，药审中心发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》^[18]，明确指出新药研发的核心目标应为患者提供更优质的治疗选择，包括更高的有效性、安全性和便利性。同时，应重视患者治疗需求的动态变化，对照药物的选择应能反映并代表临床实践中目标患者的最佳治疗方案。因此，在药物研发过程中，须审慎考虑对照药物的选择，以确保新药能够真正满足患者的治疗需求，实现其临床价值。

以晚期NSCLC 一线治疗为例，含铂化疗一直是其标准治疗方案。在我国，多个PD-1 单抗的Ⅲ期关键研究均选择了含铂化疗作为对照组。随着国产PD-1 单抗陆续在国内上市，免疫治疗在NSCLC 领域的应用日益广泛，并逐步取代了含铂化疗，成为晚期NSCLC 一线治疗的“新标准”。因此，在免疫治疗背景下，药审中心已要求将PD-1 联合化疗作为晚期NSCLC 一线治疗对照研究的新对照组。在同类靶点、同机制药品已上市的背景下，为确保新药临床价值的体现，临床试验中可能需要将已上市的同类产品作为对照，或将经过已上市同类药物治疗后出现的难治或复发患者群体作为目标适应症人群，以体现新药的临床价值。